朱由检于崇祯七年正月任命延绥巡抚陈奇瑜为五省总督，全权负责镇压起义，又起用大名道卢象升为郧阳抚治，把守起义军最有可能进入的川、陕、豫、楚四省交界地带。
在卢象升等的镇压下，高迎祥、李自成等部起义军退回陕西，于崇祯七年六月被困于兴安南面的车厢峡，陷入绝境，然而陈奇瑜接受贿赂，主张招安，反而让起义军成功逃脱，朱由检转而命洪承畴兼任五省总督。
不久，明朝皇室发祥地凤阳在崇祯八年正月被扫地王、太平王等部起义军攻陷，明朝祖陵被烧。
朱由检闻讯后，暂停经筵，穿着素服到太庙祭告祖宗之灵，命百官修省，并处死凤阳巡抚杨一鹏。
面对起义军日益壮大、流动作战的局面，朱由检于同年八月新设五省总理的差使，由已升任湖广巡抚的卢象升兼任，与五省总督洪承畴互相配合。
洪承畴负责西北，卢象升负责东南，次年又起用孙传庭为陕西巡抚，在三人通力合作之下，明军在崇祯九年七月擒获起义军中势力最强的闯王高迎祥，使“剿局”有所改观。
明朝与后金的战事也在持续。皇太极在己巳之变撤退时，曾占领关内的遵化、永平、迁安、滦州四城，此四城于崇祯三年五月被督师孙承宗收复，是为遵永大捷。
皇太极遂转换灭明方略，不再直接攻打北京，而是一面拔掉明军在辽西的据点，一面屡次派兵入塞掠夺。
崇祯四年十一月，明军在辽西的最前沿——大凌河城陷落，孙承宗引咎去职。
更严重的事态是吴桥兵变，山东登、莱地区士兵孔有德、耿仲明等在支援大凌河城途中哗变，回到登州、莱州，挟持登莱巡抚孙元化抗拒朝廷。
兵变到崇祯六年二月才平息，但孔有德、耿仲明等成功突围，投奔皇太极，不仅引后金兵攻陷旅顺，更将红夷大炮的技术传到后金，后金由此开发出汉人炮兵与满蒙步骑兵协同作战的战术，使明军更加吃力。
崇祯七年和崇祯八年，后金军在西征蒙古察