永历元年三月，清兵已攻陷平乐，瞿式耜估计敌人必然要争夺桂林，一面调度粮草，一面把驻在黄沙镇的焦琏部队调回桂林，为鼓舞士气瞿式耜甚至把自己俸银也凑上去犒赏将士。第二天上午清兵突然袭击桂林，攻入文昌门，瞿式耜沉着指挥，依靠焦琏、白贵等部队奋勇厮杀，清兵全面溃退。
永历二年二月，联明抗清的原大顺军将领郝永忠（即郝摇旗），在灵川战役中受挫后退到桂林，受到当地驻军的歧视，发生兵变，郝永忠纵兵大肆掠夺，杀太常卿黄太元，当时瞿式耜不在桂林，瞿式耜的家也被抢掠，家人拿出何腾蛟的令箭，才混出城去。
三月初瞿式耜回城后，料理善后事宜，首先安定人心，加强战备，督师何腾蛟也带兵来保卫桂林，再败清兵。
永历三年，何腾蛟殉国后，瞿式耜兼任督师，陆续收复靖州、沅州、武冈等府县。无奈南明朝中上下争权夺利，猜忌倾轧，能征善战的广西本地部队又长期战斗，得不到休整，大大削弱了战斗力。
永历四年正月，南雄被清兵攻破，不久全州再度陷落，严关失守，前线溃退下来的官军竟然沿途掳掠，秩序大乱，驻城将领也不战而逃。
瞿式耜气愤到极点，捶胸顿足说：“国家把高官厚禄养这些人，现在竟这般行径，可耻！可耻！”。
形势越来越坏，十月初，清军兵临城下时，桂林军民已经四散而逃，就连瞿府男女仆从也走散了，他的侍从武官备马请他出城暂避，劝他说：“大人是国家栋梁，一身关系国家安危，突围出去后，还可号召四方爱国志士，再干大事。二公子历经千难万苦，正从常熟赶来看望大人，只需暂避一下，父子就能见面了。”
瞿式耜摆摆手说：“我是桂林留守，我没有守好这个地方，对不起国家，还顾什么子女！”随后整整衣冠，端坐在衙门里。
……
翰林院学士、广西总督张同敞，是瞿式耜的学生，见局势已无法挽回，从灵川随溃兵逃回桂林，听说城里人已走空，只有瞿式耜没走。