公元290年（永熙元年），司马炎驾崩，司马衷继位为帝，贾南风被封为皇后。贾后在早年被废的危机之中，受到皇后杨芷的多次劝诫，却不知杨芷曾尽力营救她，反倒以为是她向司马炎中伤她，因而对杨芷极为怨恨。惠帝继位后贾后都不对杨芷尊敬礼待，反而更进一步打算参与政事，却被身为外戚的太傅杨骏阻挠。贾南风又派李肇联络汝南王司马亮和楚王司马玮，要求他们领兵讨伐杨骏，司马玮入朝后，孟观、李肇等又指使司马衷下诏，诬告杨骏谋反，贾南风后又因杨芷曾在布帛中写“救太傅者有赏”而称太后一同谋反，矫诏废皇太后杨氏为庶人，徙于自己亦曾被囚禁之金墉城，并杀了此前灭杨家满门而特别饶恕的和太后一起生活的太后的母亲，第二年杨太后也被活活饿死。
贾南风为人凶暴，朝野都怕他。武帝司马炎在世的时候，她尚不敢肆无忌惮。武帝死后，晋惠帝即位，她做了皇后，就开始彻底放飞了自己。贾南风则与族兄贾模、从舅郭彰、妹妹贾午之子贾谧、司马玮和司马繇一同干预国事。此时，因贾南风愈来愈暴戾，司马繇打算废掉她，但因司马亮指控司马繇意图专擅朝政而将他免官，并将他流放到带方郡，危机才得以解决。后贾南风又看准了司马玮和司马亮不和，要司马衷罢免二人。加之当年卫瓘曾劝阻武帝立司马衷为太子，贾充知道后告诉贾南风：卫瓘这个老奴才要坏你家的事。贾南风也因此心中一直嫉恨卫瓘。此时她借机矫诏命司马玮诛除司马亮和卫瓘两名辅政大臣。司马家族中仅次于司马攸的明白人司马亮和西晋朝廷的栋梁、威望素著的老臣卫瓘被杀了。司马玮诛杀二人后，太子少傅张华派董猛劝贾南风诛杀司马玮，贾南风听从并称司马玮矫诏杀害司马亮和卫瓘，从而令司马玮部下四散，司马玮被捕诛杀。司马亮、卫瓘和司马玮被杀后，贾南风得以专权，并树立党羽，她任命贾模为散骑常侍，加侍中，张华为侍中、中书监。任命张华为相，可以说是贾南风做的少有的几件正确的事，朝廷也因为他的竭力维持而有了几年的安稳。