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那时高颎见郑译、刘昉都没有前往前线的意向，
便主动请求出行，
很合杨坚的心意，
于是杨坚派遣高颎前去。
到了军中，高颎在沁水上架桥，
贼军在上游放下点着火的小船，
高颎预先制作土狗（水中障碍，前锐后广，前高后低，状如坐狗的土墩）以抵御火船，
渡过沁水后烧掉桥与叛军背水一战，
最后大败叛军。
北周大军至邺城后，尉迟迥集中全部兵力13万，
列阵城南，准备决战。
韦孝宽军进攻受挫，被迫撤退。
高颎与宇文忻、李询等设计：
先射观者，造成混乱，然后乘势冲击。
观战士民被射，果然纷纷逃避，喊声震天。
宇文忻趁机传呼：“敌兵败了！”
韦孝宽军士气复振，乘乱进击，
大败尉迟迥军，尉迟迥被迫自杀。
至此，尉迟迥举兵68天即宣告失败。
军队撤回之后，高颎出席杨坚内室举办的宴会，
杨坚竟撤下御帐赏给他。
从他晋位柱国，升任丞相府司马，
受到杨坚信任的地位更加提高。
周大定元年
总揽北周大权的大丞相杨坚废周立隋，
是为隋文帝。
拜高颎为尚书左仆射，兼纳言，进封渤海郡公，
朝中大臣无人能比，
以至隋文帝每次都称呼他为独孤，
而直呼其名。
高颎很注意避开权力地位，上表章请求辞职，
请苏威接替。
杨坚想成就他让贤的美名，同意他解除仆射的官职。
几天后，杨坚说：“苏威在前朝隐居不肯做官，高颎能推举他。
我听说推荐贤能的人受上赏，怎么能让他丢官呢？”
于是命令高颎恢复原位，不久拜