军莅临，长州家主毛利敬亲即令长州政务座木户孝允、海军兴隆用挂高杉晋作、军制总管大村益次郎、土佐藩士坂本龙马等携手迎战。
木户孝允道：幕兵十万，四路分进，直逼大岛口、芸州口、石州口、小仓口；吾军兵寡，如何应对？
高杉晋作道：敌兵虽十万余，然乃三十二藩乌合，除幕府与纪州二军装备夷枪夷炮外，余皆刀矛剑戟火绳枪，不足为虑。吾军兵寡，大岛偏隅，兵家弗争；暂舍其地，诱敌深入，择机围歼。伊藤博文、井上馨部偕岩国藩军速至芸州口接仗纪州藩军；大村益次郎部速至石州口，迎战滨田藩军。吾自领海军于小仓口迎击幕府海军及小仓、熊本、久留米等九州诸藩，佑护关门海峡。
坂本龙马道：若吾师胜海舟大人节制幕府海军，吾等几无胜算。
高杉晋作道：帐中筹划终是浅，绝知此事要躬行。坂本君多虑，纵胜大人亲至，吾亦促其折戟沉沙！
6月8日，幕府步队、松山藩军进占大岛，烧杀抢掠，无恶不作，大岛百姓怨声载道。
木户孝允怒，厉饬高杉晋作收复失地。高杉晋作不敢怠慢，即令坂本龙马暂督其军，自与山县有朋奇兵队海陆并进，星夜突袭，夺回大岛。
芸州口这厢，井上馨、伊藤博文督率奇兵队，悍然而出。彦根藩军一触即溃，高田藩军闻风遁走。
纪州藩藩主、征长先锋总督德川茂承稳住战阵，亲率纪州藩军反扑，两厢夷枪并放，胜负难分。
13日，大村益次郎攻击石州口，津和野藩不战而退；大村益次郎集中兵力，鏖战两日，击溃滨田藩军。
捷报频传，高杉晋作欣喜若狂，遂作诗曰：赫赫东藩八万兵，袭来屯在浪华城；我曹快死果何日，笑待四邻闻炮声。
17日清晨，高杉晋作亲率丙辰丸、癸亥丸、丙寅丸、庚申丸、乙丑丸五战舰，偷越关门海峡，骤然炮轰小仓领，趁乱攻占门司、田之浦。
幕府将军德川家茂连接败报，独坐愁城，忧郁生疾，一病不起，