建安三年三月，曹操再次进兵南征，围攻张绣的根据地穰县。
张绣据城坚守，曹操久不能下。
五月，刘表派兵援救张绣，准备断绝曹军退路，时有袁绍兵投降曹操，报告袁绍与谋士田丰等准备偷袭许都。
曹操急忙退军，张绣随后紧追。
时曹操前有刘表军队拒险，后有张绣追兵，前后受敌，形势危急，于是命军士连夜凿险阻为地道，使辎重先撤，然后将精兵埋伏在后。
天明，张绣、刘表等军以为曹操已全军撤退，倾全力来追。
曹操伏兵俱起，步骑夹攻，大败追军。然后安全退回许都。
建安三年九月，曹操决定先消灭盘踞徐州的吕布，再与北边的袁绍决战。
亲率大军东征，进至彭城。
陈宫劝吕布出兵迎击，吕布不肯，想等曹操进至下邳时，把他赶到泗水中去。
十月，曹操攻占彭城，将城中百姓全部杀掉。
随即进兵下邳，这时陈宫又建议吕布率步骑出屯下邳城外，自己守城，成犄角之势，互相声援；曹操远来，军粮不足，待其粮尽力疲，二军同时出击，定可大破曹操，吕布又不采纳。
曹军进至下邳，吕布率军出战，屡战屡败，遂守城不敢出，命军士将下邳城团团围住，昼夜猛攻，又掘附近的沂、泗二水淹灌下邳。
十二月，吕布处境危急，军中生变，时部将侯成的名马失而复得，诸将借此欢宴庆贺，并将酒肉献与吕布。吕布以侯成等人违犯军纪，予以重责。
侯成等人本无战心，遂与宋宪、魏续等人商议后，缚住陈宫等出降曹操。
吕布见部下离散，大势已去，遂出城投降。
曹操将吕布、陈宫杀死，收服吕布部将张辽、臧霸回师许都，至此势力发展到徐州一带。
建安三年，孙策遣正议校尉张纮至许都）进献方物，曹操为抚慰孙策，表其为讨逆将军，进封吴侯。
又将侄女许配与孙策之弟孙匡，并为子曹彰娶孙策