10月初，李品仙在桂林检阅第七、三十一军，作好开赴抗日前线的准备。11月升任第五战区副司令长官仍兼第11集团军总司令，协助李宗仁、白崇禧进行徐州会战的战略部署。
1938年3～4月间，李品仙令第31军在津浦路南段打击日寇，将津浦路南段截成数段，围歼孤立之敌。日寇在北进中已先后损失2000余兵力、战车百余辆。
由于李品仙在津浦路南段正面战场，以防御战拖住了北上之日寇，延缓了日寇南北对进会攻徐州的计划，从而为李宗仁集中第五战区主力在鲁南台儿庄地区围歼日寇创造了有利条件，取得了歼灭日本华北方面精锐部队矾谷、板垣主力一万余人的大捷。
1938年6月下旬，李品仙被任命为武汉防卫军第四兵团司令，下辖6个军14个师1个旅，担负大别山及其以南地区的防守任务。
他上任后，即亲率一班卫兵，不顾敌机轰炸，前往黄梅前线视察，途中其座车遭日机轰炸，幸亏他提前一步下车躲避而幸免于难。
1939年4月，日军集中四个师团一个骑兵旅团发起随枣会战。李品仙协助李宗仁参加战役的具体指挥，亲自率左集团三个军防守桐柏山、大洪山一带。
5月7日，日军陷枣阳，接着又分兵攻新野、唐河、南阳，第五战区乘日军后方补给中断，全力反攻，歼敌3万余人，迫使日军撤退。
李品仙在这次战役中，指挥防守桐柏山、大洪山的部队，从南北两面切断了敌人的后方联络线。
战后，国民党中央统帅部为表彰李品仙在随枣战役中的功绩，特颁授干城勋章一枚，以示奖励。
这个人虽然在抗战中抗击日寇有功，可也残杀过**，并且是一个臭名昭著的死硬**分子。
1927年6月27日，汪精卫向武汉卫戍司令部秘密下达“清共”的命令，李品仙奉命立即指挥军警人员分别出动搜捕**员，查封中国**机关，解散汉口总工会及农会，收缴湖北总工会纠察队的武器，并将前苏联顾问集